Ailevi Akdeniz Ateşi

Ailevi Akdeniz Ateşi

Ailevi Akdeniz ateşi (AAA) ( Familial Mediterrenean fever .FMF) ilk tanımlanan, en sık görülen ve en iyi bilinen otoinflamatuvar hastalıktır. Türkler, Yahudiler, Ermeniler ve Araplarda sık görülmektedir. Hastalığın yüksek risk taşıyan topluluklardaki taşıyıcı sıklığı 1/10–1/15 dir.. Prevalansı ise 1/250 ile 1/1000 arasında bildirilmiştir. Ailevi Akdeniz ateşi uyarı olmadan gelişen inflamasyon ataklarıyla karakterizedir. Ailevi geçiş gösteren bu hastalık tekrarlayan ve kendi kendine düzelen ateş ve serozit

[ karın zarı (Periton), eklem, kalp zarı (perikard) ve akciğer zarı (plevra) ] ataklarları ve ataklar sırasında akut faz göstergelerinde (Lokosit sayısı, CRP, sedimentasyon ve SAA) yükselme ile karakterizedir. En önemli komplikasyonu tedavi edilmeyen hastaların bir bölümünde amiloid birikimi ile gelişen amiloidozisdir.

Ailevi Akdeniz ateşi atakları tipik olarak çocukluk ya da ergenlik döneminde başlar fakat bebeklik döneminde atakları başlayan olgularda vardır. Hastaların %90’ı ilk 20 yaştan önce bulgu verir, sadece %5’inde hastalık 30 yaşından sonra başlar. Ülkemizde yaklaşık 3000 AAA hastasını içeren bir çalışmada ortalama hastalık başlangıç yaşı 9.6 ± 8.6 ve tanı yaşı 16.4 ± 11.6 olarak bulunmuştur.

Klinik Bulgular: Seröz zarların tutulumu karın, göğüs, eklem deri yangısı ile ortaya çıkar. Tipik atak ani başlayan ve hızla yükselen ateş ile karakterizedir, 12-72 saat sürer ve kendiliğinden düzelir. Atak tipi ve sıklığı değişkendir. Haftada bir atak geçiren hastalar olabileceği gibi, atak sıklığı 3-4 ayda bir yada daha seyrek olabilir. Bazı hastalarda ataklar fiziksel aktivite ya da duygusal gerilimle tetiklenebilir. Atak aralarında hastalar tamamen sağlıklı görünürler, fizik muayeneleri ve laboratuar bulguları normale döner. Ancak son yıllarda yapılan çalışmalarla hastaların %30-50’sinde akut faz göstergelerinden bir ya da bir kaçının atak aralarında da yüksek olabileceği gösterilmiştir. Ateş (>38ºC) hastaların %98’inde bulunur. Tek başına ateş ataklarıyla seyreden olgular tanımlanmıştır. Buna karşın hafif ataklarda ateş çok yükselmeyebilir ve düşük oranda da olsa ateş olmadan atak geçiren AAA hastaları olabileceği bildirilmiştir. Ateş dışında hastalığın en sık görülen bulgusu karın ağrısıdır (%85-95). Karın ağrısı yaygın, ya da belirli bir bölgeye sınırlı olabilir. Klinik ve laboratuar bulguları akut peritonit ile uyumludur. Peritondaki inflamasyon barsakların hareketlerini değiştirir, hastalarda ishal ya da daha sık olarak kabızlık yakınması da tabloya eşlik edebilir. Hastaların %30’unda karın ağrısı olmaksızın ya da karın ağrısı yanı sıra ateşe göğüs ağrısının eşlik ettiği ataklar görülebilir. Göğüs ağrısı tek taraflıdır, nedeni sıklıkla akciğer zarı tutulumudur, daha az oranda (%1-3) kalp zarı tutulumu sonucunda tekrarlayan perikardit atakları olabilir. Göğüs ağrısı atakları 7 güne kadar uzayabilir. Hastaların yaklaşık yarısında eklem tutulumu görülür. Sıklıkla tek eklem tutulur, en sık etkilenen eklemler alt ekstremitelerin büyük eklemleridir (diz ve ayak bileği, kalça eklemleri). Akut artrit kısa sürelidir, hastalık öncesi dönemi yoktur, ani başlar ve genellikle iyileşme tamdır. Hastaların %2-5’inde uzamış artrit görülür. Ailevi Akdeniz ateşinde “erizipel benzeri eritem” olarak isimlendirilen hastalığa özgü bir çeşit deri tutulumu olur. Alt ekstremitenin distalinde kırmızı, sıcak, deriden hafif kabarık eritem şeklinde lezyonlardır, görünümü sellülite benzer. Ayak bileği ve ayak sırtında görülür, fazla ayakta kalmakla uyarılıp ortaya çıkan lezyonlardır, genellikle artrite eşlik eder. Ailevi Akdeniz ateşi olan hastalarda vaskülit normal topluma oranla daha sık görülmekte ve bu hastalığın vaskülit gelişimini kolaylaştırdığı düşünülmektedir. Ailevi Akdeniz ateşinde en sık görülen vaskülitler; Henoch Schlönlein purpurası (HSP) ve poliarteritis nodoza (PAN)’dır.

Tanı: Ailevi Akdeniz ateşi tanısı için çeşitli ölçütler geliştirilmiştir fakat bunların farklı etnik kökenler için yeniden yorumlanması gerekmektedir. Kısa süren ateşli serözit atağı olan bir hastada AAA tanısını düşünmek için hastanın en az üç kez benzer atak geçirmiş olması gerekir. Ailede AAA öyküsünün bulunması, akraba evliliğinin olması, uygun etnik köken, hastalığın 20 yaşından önce başlamış olması tanıyı destekleyici göstergelerdir. Hastalığın kesin tanısını koydurucu laboratuar tetkiki yoktur ancak atak sırasında bakılan akut faz göstergelerinin (beyaz küre sayısı, eritrosit sedimentasyon hızı, CRP, serum amiloid A proteini ve fibrinojen düzeyleri) artışı ve atak düzeldikten sonra bu değerlerin kendiliğinden normal ya da normale yakın değerlere dönmesi hastalığın tanısı için çok önemli bulgulardır. Hastalığın tanısı klinik bulgular ile konur; genetik araştırma tipik AAA bulguları görülmeyen yada ayırıcı tanı yapılması gerekli hastalarda yararlıdır. Ailevi Akdeniz ateşi kolşisine yanıt veren tek periyodik ateş sendromudur. Bu nedenle genetik analiz yapılamayan hastalarda kolşisin tedavisinin denenmesi yardımcı olabilir. Ailevi Akdeniz ateşi acil tanı gerektiren bir hastalık değildir fakat komplikasyonları önlemek açısından erken tanı ve tedavi gereklidir. Doğru tanı için izlem ve benzer bulgu veren enfeksiyonların ve periyodik ateş yapan otoinflamatuar hastalıkların dışlanması ve hastanın kolşisin tedavisine yanıtı önemlidir.

Ayırıcı Tanı: Hastalığın atak sırasındaki görünümü (ateş, karın ağrısı, hassasiyet, rebound, kabızlık/ishal gibi bulguların varlığı) bu hastaların büyük çoğunluğunun “akut karın” veya “akut apendisit” ön tanıları almalarına ve bir kısmının da ameliyat olmalarına neden olmaktadır. Ailevi Akdeniz ateşi olan hastaların önemli bir bölümünde apendektomi öyküsü vardır ve bu bulgu AAA tanısı için destekleyici kriter olarak kullanılmaktadır. Ayrıca hastalar idrar yolu enfeksiyonu, kolesistit ve gastroenterit gibi tanılar alabilmektedirler. Eklem tutulumu olan hastalar, özellikle erizipel benzeri eritem de varsa akut eklem romatizması, sellülit tanıları almakta; eklem bulgularının tekrarlaması ile jüvenil romatoid artrit düşünülebilmektedir. Bu hastalarda tanıda gecikme olmakta ve hasta AAA tanısı alamadan amiloid komplikasyonu gelişebilmekte, dahası hastalar amiloid tanısı aldıktan sonra geriye doğru alınacak bir öykü ile AAA tanısı konabilmektedir. Bu nedenle, ülkemizde özellikle alt ekstremitenin büyük eklemlerinde tekrarlayan tek eklem artriti bulgusu olan çocuklarda ayırıcı tanısında AAA mutlak akla gelmelidir.

Ailevi Akdeniz ateşi ayırıcı tanısında hiperimmünglobilin D sendromu, soğukla uyarılan otoinflamatuvar sendromlar ve tümör nekrozis alfa reseptörü ilişkili periyodik ateş sendromu gibi diğer otoinflamatuar hastalıklar da akla getirilmelidir. Bu hastalıkların hepsinde farklı oranlarda amiloidozis geliştiği bilinmektedir. Otoinflamatuar sendromların içinde kolşisin tedavisine yanıt veren tek hastalık ailevi Akdeniz ateşidir.

Amiloidozis: Ailevi Akdeniz ateşinin en önemli komplikasyonu amiloid A proteinin üç boyutlu yapısının bozulması sonucunda böbreklerden atılamayıp depolanması ile oluşan sistemik amiloidozisdir. Bu hastalık, öncelikle böbrekleri etkiler. Ancak sindirim sistemi, karaciğer, dalak ve daha ileri evrelerde kalp, akciğerler, tiroid ve testislerde de amiloid birikimi olabilir. Kolşisin öncesi dönemde hastaların %75’inde geliştiği bildirilen amiloidozis sıklığı hastalığa yatkın farklı ırklar arasında da farklılık göstermektedir. Son 15-20 yılda hastalığa daha erken tanı konabilmesi, hekimler ve halk tarafından bilinir olması, kolşisin kullanımının yaygınlaşması ile amiloid sıklığı da azalmıştır. Ülkemizden yayınlanan ve 3000 AAA hastasını içeren çok merkezli çalışmada amiloidozis sıklığı %13 bulunmuştur. Ailevi Akdeniz ateşi olan bir hastada amiloid gelişiminin ilk bulgusu aralıklı proteinüridir. Daha sonra proteinüri sürekli olur, miktarı giderek artar, nefrotik sendrom ve ilerleyen dönemlerde böbrek yetmezliği gelişir.

Tedavi: Ailevi Akdeniz ateşinde erken tanı ve tedavi prognozu belirler çünkü yeterli dozda (0.03 ± 0.02 mg/kg/gün ve 1.16 ± 0.45 mg/m²/gün) ve düzenli kolşisin kullanımının hastaların %75’inde atakları tamamen düzelttiği, %95’inde belirgin iyileşme sağladığı sadece %5’inde yanıt alınamadığı saptanmıştır. Yeterli dozda, yaşam boyu düzenli kolşisin kullanımının tedaviye uyumu olan tüm hastalarda amiloid gelişimini önlediği kanıtlanmıştır. Ancak, kolşisin tedavisinin bulantı, kusma, ishal, geçici saç dökülmesi, azospermi, geçici kemik iliği baskılanması, karaciğer ve böbrek fonksiyon testlerinde bozulma, myopati, nöropati ve kromozom anormallikleri gibi yan etkilerinin olduğu bilinmektedir. Bu nedenle tedavi altındaki hastalar düzenli aralıklarla ilacın olumsuz etkileri açısından izlenmelidir.

GENETİK: Hastalığın geni 16p13.3’dedir. 1997 yılında kopyalanmıştır. MEFV (MEditerranean FeVer) olarak isimlendirilen gende oluşan mutasyonların nötrofillerle ilgili inflamasyonun düzenlenmesinde bir bozukluğa neden olduğu bildirilmiştir. Temel olarak nötrofillerde ve monositlerde ortaya çıkan bu gen Latince ateş anlamına gelen “pirin” isimli bir protein şifrelemektedir. Pirin vücudun inflamatuvar yanıtında çok önemli rolü olan bir proteindir. İnflamasyonun baskılanmasında rolü olan bu proteini şifreleyen MEFV geninde mutasyonların varlığında inflamatuvar yanıtın baskılanması yetersiz olmakta, inflamasyon bölgesine göç eden inflamatuvar hücrelerin programlanmış ölümleri gecikmekte ve AAA’nin ateşli atakları gelişmektedir. MEFV geninde bugüne dek 250’ye yakın mutasyon tanımlanmıştır, en sık görülen beş mutasyon (M694V, M680I, V726A, M694I, E148Q) hastalığın sık görüldüğü toplumlarda hastaların %85’inde bulunmuştur.

Prof.Dr.Oğuz Söylemezoğlu

Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları – Çocuk Nefroloji ve Romatoloji Uzmanı

KAYNAKLAR

Siegal S. Benign paroxysmal peritonitis. Ann Intern Med 1945;23:1-21.

Marmaralı A. Garip bir karın sendromu. Türk Tıp Cemiyeti Mecması 1946;12:436-43.

Tunca M, Akar S, SirinA et al. On behalf of the Turkish FMF Study Group. The results of a nationwide, multicenter analysis of the clinical and genetic characteristics of the Turkish FMF patients. Medicine (Baltimore) 2005;84:1-11.

Bakkaloğlu A. Familial Mediterranean Fever.Pediatr Nephrol 2003;18(9):853-859

Tunca M, Kırkali G, Soytürk M, Akar S, Pepys MB, Hawkins PN. Acute phase response and evolution of familial Mediterranean fever. Lancet 1999;353:1415.

group of Turkish patients with familial Mediterranean fever: evidence for mutation-independent amyloidosis. Rheumatol 39:67-72,2000